治疗癌症的最好方法,是不要杀光所有癌细胞?

导读
 
         今年,至少有31000名美国男性被确诊为前列腺癌,并伴随骨、淋巴结等器官的远端转移。尽管已有多达52种药物可供患者选择,但最终仍会有超过四分之三的患者因肿瘤失去生命。 就目前的医疗水平来说,几乎无法治愈已经发生转移的肿瘤。导致医治无效、病人死亡的原因有很多,但追根溯源都与1859年流行起来的一种思想有关。在当时,达尔文用该思想来解释鸟类和陆龟等物种的兴衰更迭,而现在我们称之为演化。
 
为什么会出现肿瘤?

        如果你问医生或肿瘤研究人员,为什么衰老、吸烟或辐射与肿瘤密切相关?他们几乎都可能会回答:因为这些因素会导致基因突变。一定程度上,这个回答是正确的。吸烟和辐射的确会使DNA发生突变,突变也会随年龄增长逐渐积累。基因突变能赋予细胞新的特性,例如产生高活性、促进细胞分裂的生长信号,抵抗细胞死亡以及获得更强的侵袭能力。然而,这种说法太过简单,仅仅关注了细胞内的变化,而忽略了外部的微环境。这些外部环境恰恰也是驱动细胞(以及细胞群体,如整个人体)演化的最重要动力。
 
        我们都知道,地球生命的演化依赖于环境的改变,包括地质运动、空气组成、水和环境温度的改变。这些改变使得生物中适应新环境的性状被选择、保留下来,从而诞生了令人惊讶的物种多样性。这种达尔文式的动态变化也发生在人体内的肿瘤演化中。尽管我们俩是分子生物学、内科学专业出身,但却一直对演化和生态学很感兴趣。我们阅读了这个领域的许多文献后意识到,驱动演化前进的力量和过程,与肿瘤发展以及肿瘤应对治疗时的情况是如此相似,这一点在过去一直都被忽略了。

        肿瘤研究人员通常认为获得原癌突变的细胞具有生长优势。然而,我们发现经典的演化规律在肿瘤中仍然存在:基因突变这种内在改变,本身并没有好坏之分。事实上,突变的影响取决于生物所处的环境。例如,对达尔文雀来说,喙型并无好坏之说,仅仅是特定环境下特定喙型对生存有利而已。类似地,我们推测原癌基因突变,并不能内在地决定癌细胞的生存优势。实际上,如果基因突变削弱了细胞利用周围资源的能力,该突变很可能是有害的。

        古生物学家奈尔斯·埃尔德雷奇(Niles Eldredge)和斯蒂芬·杰伊·古尔德(Stephen Jay Gould)提出的点断平衡学说也同样启发了我们。他们发现,一个物种在有化石记录的上百万年间,通常都会保持稳定的性状。只有在面对环境巨变时,才偶然出现了迅速的演化。这种现象提示我们,一些组织会保留细胞发生的基因突变。而人体内环境的改变,如吸烟引起肺部损伤、炎症,则会使得演化方向产生改变,继而在一定几率上导致肿瘤的发生。

        我们曾研究过年龄相关的骨髓改变是如何导致白血病的,在这一过程中我们第一次看到了上述演化规律。当时,德格雷戈里研究组的柯蒂斯·亨利(Curtis Henry,现在在埃默里大学工作)和安德里·马鲁夏克(Andriy Marusyk,现在在美国墨菲特癌症中心工作),在不同年龄小鼠的少数骨髓干细胞中引入了相同的突变。结果显示,相同的原癌基因突变,在不同年龄的小鼠中具有完全不同的作用,这些突变仅在年老小鼠中可以促进细胞增殖。这种年龄差异告诉我们,决定细胞走向的并不是细胞内部的突变,而是突变细胞周围其他正常细胞的代谢和基因活性。

        我们认为,在未发生突变的正常骨髓干细胞中,对细胞分裂、生长至关重要的基因活性会随着年龄增长而下降,然而引入了原癌突变的骨髓干细胞会重新激活这些基因。只不过这种重新激活是有害的,正常情况下,这些干细胞能够分化成免疫系统的多种细胞;而在年老小鼠中,带有原癌突变细胞增殖时,则会导致白血病。

        那为什么年轻小鼠却没有长出肿瘤呢?这是因为年轻小鼠细胞的生长速率和能量利用率原本就很高。也就是说,引入突变的骨髓干细胞周围的正常细胞本身就很有活力,因此这些突变带来的提升并不会给突变细胞带来显著的生长优势。所以说年轻本身就是抑制肿瘤的因素。

        尽管我们能够通过戒烟、远离诱变剂来减少一些突变,但突变总是会随着年龄逐渐积累,这是无法避免的。不过,基于上述的这些理论和研究,我们提出了另一条抑制肿瘤的可行方案:恢复那些由于衰老、吸烟和其他因素导致的组织环境改变,这样可以降低原癌基因突变导致肿瘤生长的几率。也就是说,突变依旧发生,但我们可以让突变细胞难以获得自然选择优势,从而抑制其大量增殖。

从预防到治疗

        我们对演化规律的研究,除了可以用于预防肿瘤,同样也可以发展更有效的肿瘤治疗手段,例如减缓肿瘤细胞产生耐药性。耐药性并不只是肿瘤治疗中才有的问题,大家最熟悉的例子应该是农作物害虫的耐药性问题。近百年来,人类设计了一系列的杀虫剂,然而,害虫总是能够演化出耐药性。最终,连杀虫剂制造商也意识到,试图通过喷洒大量杀虫剂来彻底消灭害虫的做法,会使问题变得更糟糕。

        而医学领域中,抗生素也面临同样的难题:我们必须停止滥用抗生素,避免微生物产生快速演化以及耐药病原体的出现。然而,在肿瘤领域,人们还没有意识到这个问题并采取措施。如同人们喷洒大量的杀虫剂一样,医生通常也会对肿瘤患者施用“最大耐受剂量”的化疗药,直到肿瘤恶化。几乎所有的抗肿瘤药物都会损伤身体中的其他组织,并且这些副作用会让患者非常难受,甚至是致命的。“最大耐受剂量”是指给药剂量仅仅比致死剂量或患者难以忍受的剂量稍低。医生会基于肿瘤大小的变化,并根据该剂量标准来给药,直到认为治疗已经成功为止。如果肿瘤减小,则被视为成功。如果肿瘤继续长大,则放弃使用这种药物。

        对大多病人和医生来说,为了杀死足够多的肿瘤细胞,确实可以注射尽可能多的药物,这看起来似乎是最佳治疗手段。然而,就像人们在控制害虫和感染性疾病一样,对于无法治愈的肿瘤来说,这种策略从演化的角度上来看是非常不明智的。事实上,它正在加速耐药肿瘤细胞的产生。

        我们还能从害虫防治中得到另外一个启示:“耐药性管理方案”能够让我们长时间地控制害虫的种群数量。现在我们还不清楚这种策略是否也适用于肿瘤患者,不过,一些动物实验以及早期的临床研究显示该策略是可行的。
 
        肺内早期肿瘤细胞(亮绿色)。由于他们获得了相对于比正常细胞更具优势的特性,从而能够快速生长。
 

 

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